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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

物联网集群擦亮“城市名片”******

　　2400台工业触摸屏的订单，紧急要求3天内交货，可企业该产品产能只有每天600台。这样的订单，接还是不接？

　　“以前遇到这种订单，工厂接不了。”无锡普洛菲斯电子有限公司生产运营负责人石勇说，按照以往生产组织模式，临时搭建生产线要向装备厂商订货，周期基本是3到6个月，还要调试、安装，“不过，今年3月，这样的单子我们不仅接了，而且按时保质保量交付了。”

　　底气来自“5G+积木式柔性生产单元”和“5G+柔性生产执行系统”。由协作机器人以及组装、耐压测试、激光打标、洁净单元等组成的六边形工作台，只用15分钟，就完成了硬件组装。石勇说，经过软件调试，半小时内，每天350台产能的5G柔性生产线就正式投入生产。“新老产线合力，原本4天才能完成的生产任务被压缩到2天半完成，获得了客户的称赞。”

　　无锡普洛菲斯电子有限公司，是5G与物联网赋能制造业数字化转型的标杆企业。自2009年获批全国唯一国家传感网创新示范区以来，无锡以应用带产业、以示范拓市场、以模式促推广，物联网已成为这座城市的产业地标和城市名片。在工信部2019年组织的国家级先进制造业集群竞赛中，无锡市物联网集群成为首批国家先进制造业集群。2021年，无锡物联网产业以26%的同比增速、3563亿元的产业规模，展现出强劲的发展后劲。

　　应用先行

　　完善产业生态，物联网促进生产、走进生活、造福百姓

　　初冬时节，位于江苏宜兴丁蜀镇的无锡市茶叶研究所山地茶园里，工作人员正在为茶树修剪枝叶、追加有机肥。绿油油的山坳里，4根10多米高的杆子，格外醒目。

　　“春节前后，茶树开始抽芽。这时无锡的最低温度可能降到零度左右，山坳里湿气大，容易形成霜冻。抽芽期的茶树遭遇霜冻，芽就毁掉了。”技术员董奇说，最近几年，借助茶叶物联网平台，无需安排人工半夜巡视，茶园也没再遭受霜冻的侵害。

　　奥秘就在那4根高高的杆子上。“上面装着温度传感器等物联网设备和风扇。传感器检测到茶园上部气温低于3摄氏度时，平台系统会自动启动风扇，将山坳里的冷空气吹走，防止结霜。”董奇介绍。

　　茶叶物联网，只是丁蜀农业物联网小镇众多应用案例中的一个。

　　“有了物联网，稻田的温度、降雨量、光照强度、风速风向等气象指标能随时查询，还可以通过肥情监测设备收集农作物叶面反射的光谱，分析出农作物的生长指数，获得最优施肥方案。”无锡莲花荡农场技术员许冠华介绍，通过大田物联网平台以及手机应用，坐在办公室，远程遥控水肥一体机灌溉的同时完成精准施肥，不仅一亩地能节约5%的氮肥，出产的“莲花荡”牌大米更是多次获得中国绿色食品博览会金奖。

　　江苏中农物联网科技有限公司打造的农业物联网总平台，已建成水产养殖、畜禽养殖、大田作物、茶叶种植和设施园艺等农业生产主要领域的物联网示范工程。其中，水产养殖物联网已覆盖宜兴市主要水产养殖乡镇，建成标准化示范区5万亩，并在23个省份推广，取得明显的社会效益和经济效益。

　　物联网技术与传统农业擦出火花，让农民从田间走向“云端”， 同样的转变在其他行业不胜枚举。

　　“物联网产业发展初期，无锡坚持典型引路、以点带面，建立了‘试点—示范—推广’的长效激励机制。”无锡物联网创新促进中心理事会秘书长崔健敏说，无锡在全国率先部署电力、食品溯源、水利、车联网等重大应用示范工程22个，涵盖工业、交通、环保、医疗健康、公共安全、城市管理等重点领域，并逐步拓展到全市300多个细分行业，形成一系列“促进生产、走进生活、造福百姓”的智慧解决方案和商业运营“无锡模式”，为全国乃至全球物联网规模化应用提供了示范样板。

　　应用市场的开拓，离不开生态体系的完善。

　　——在基础设施方面，无锡在全国率先实现商用NB—IoT窄带物联网全域覆盖，部署全国首个IPv6规模商用网络，5G建设密度、流量驻留比全国领先；建成全球首个城市级车联网LTE—V2X网络，获批建设全国首个国家级车联网先导区。

　　——在金融方面，建立了“产业基金+银行信贷+保险服务”的综合性金融服务体系，物联网领域基金规模超600亿元，总量全国领先。

　　——在人才方面，立足“太湖人才计划”，建立了开放、包容、共享的人才机制。截至目前，无锡已集聚物联网各类人才20万人。

　　创新驱动

　　培育链主企业，物联网领域超半数的国际标准由无锡主导制定

　　走进缝纫机生产企业杰克科技股份有限公司浙江台州工厂，原先需要1000多名工人的机壳加工车间里只有30人，复杂的26道加工工序被合并成一个智能机壳加工中心，加工一台缝纫机机壳的时间从1小时缩短至1分钟。

　　“通过实施‘未来工厂’建设，杰克科技的生产效率提升20%，产品不良率降低20%，企业产品研发周期缩短30%，能源利用率提高10%。”数字化解决方案供应商瀚云科技有限公司工程师宋雅军说，好成绩源自数字化，而数字化的基础是准确采集企业各种机器的生产数据。与不少企业一样，杰克科技的生产设备大多是国外品牌，种类繁多、接口和通信协议不统一，给数据采集和制造执行系统推进带来不小的阻力。瀚云科技独立研发的4G/5G网关、数控网关、多功能开发板等硬件设备，帮助杰克科技解决了350余台高端CNC机床的数据采集难题，并提供了“一键上云”的能力。

　　作为朗新科技集团的子公司，瀚云科技开发的瀚云HanClouds工业互联网平台，目前已连接5000余家企业、1600余万台设备/产品，先后获得工信部工业互联网产业联盟评定的五星级平台、APP优秀解决方案等国家级奖项60余项。

　　瀚云工业互联网平台，是无锡物联网产业集群坚持创新驱动、不断增强产业升级动能的一个典型代表。

　　崔健敏介绍，通过探索建立“技术+模式”自主创新体系，集群内部应用和行业领域高端创新资源加速集聚，获批创建国内首个芯片封装测试领域国家先进制造业创新中心，国家超算中心、国家智能交通综合测试基地、国家物联网感知装备产业计量测试中心等178家“国字号”创新载体相继建成投用。面向行业市场需求的高性能制造执行系统传感器、异构感知数据融合、物联网终端安全防护等一大批创新成果达到国际领先水平。物联网领域超半数的国际标准由无锡主导制定。

　　创新驱动下的内涵式发展，引导物联网步入量质并重的新阶段。

　　“截至目前，无锡企业承接的物联网工程已遍及全球78个国家和地区的830多座城市。”无锡市工信局有关负责人介绍，2020年，无锡物联网企业已达3657家，涵盖关联芯片、感知设备、网络通信、智能硬件、应用服务等全产业链条。以卓胜微、先导、信捷为代表的物联网相关领域上市企业高达79家，国家级专精特新“小巨人”企业和制造业单项冠军企业33家，涌现出一批以远景智能、朗新科技、中科微至、航天大为等为代表的行业领军企业，一批“生力军”正在奋力长成“主力军”。以雪浪工业大数据、南山车联网、慧海湾先进感知为特色的差异化产业布局基本形成。

　　政策保障

　　注重规划引领，健全市场化、强融合、跨区域的协同体系

　　初冬时节，一个特殊的车队行进在无锡市锡山区先锋中路上。前向碰撞预警、异常车辆预警、弱势交通参与者碰撞预警、限速预警、闯红灯预警、协作式自适应巡航……“驾驶”这些车辆在全长6.3公里开放道路上平稳行驶的，是一张车、路、云协同的智能网络。

　　2020年以来，锡山区先后实施了车联网一期、二期示范工程，实现45平方公里内智能网联路侧设施全覆盖。如今，在“车联网小镇”里，一辆辆自动驾驶小巴，悄无声息地接送着居民；一台台造型别致的无人驾驶清扫车，自动洒扫着路面……

　　融合“聪明的车”“智慧的路”，赋能“智慧的城”，离不开政策先行。仅半年时间内，无锡就发布了《智能网联道路基础设施建设指南第1部分：总则》、起草完成《无锡市车联网发展行动计划(2022—2025年)》，“1个地方法规+1个行动计划+N个标准规范”的车联网规划体系基本形成。

　　政府与车联网运营主体同步推进、统一运维的常态化建设模式，吸引近300家车联网及智能网联汽车相关企业聚集无锡，其中近65%为智能网联汽车零部件及自动驾驶相关企业，去年核心产业产值已近300亿元。

　　车联网产业的快速发展，是无锡物联网产业集群发展中强化政策保障、持续优化产业发展环境的缩影。以《无锡国家传感网创新示范区发展规划纲要(2012—2020年)》《无锡市“十四五”物联网产业发展规划》为引领，无锡已滚动实施4轮物联网产业发展三年行动计划，通过“精准滴灌”形成具有系统性和迭代性的推进体系。

　　把服务落实落细，2018年无锡成立了专门的集群促进组织——无锡物联网创新促进中心。崔健敏介绍，促进中心采取“事业+企业”双轨运营的模式，统筹推进“攻研发”与“建生态”。促进中心建立以来，引进中科院微电子所领军团队研发产业链急需的关键共性技术，创立省级制造业创新中心和产业创新中心，构建了市场化、强融合、跨区域的系统性协同体系，打造了涵盖载体、投资、展会、联盟、智库等多元能力的综合赋能体系。

　　“1家促进机构+10家专业协会+12家行业联盟”的系统性协同服务网络，让产业集群内企业受益良多。据介绍，无锡每年开展技术研讨、应用推广、合作配套等交流活动500余场，其中尤以供给侧、需求侧对接成效最为突出。注重激活创新“存量”，实施“一所一策”计划，充分释放公安部交研所、中船702所、中电58所等在锡“大院大所”的创新优势，促进技术与资本、成果与市场的有效对接，推动产学研用深度融合，让集群内企业协同创新效率大大提升。

　　“数字产业集群的一大特点是打破地域界限。”崔健敏说，去年，无锡与上海嘉定、合肥、杭州共建长三角面向物联网领域“感存算一体化”超级中试中心，就是纵深推进跨区域协同、激活产业发展动能的新尝试。

　　依托先发优势，近三年无锡物联网产业营收平均增速超20%，一场实体经济与数字经济的深度融合正在无锡的产业沃土上生发激荡。记者 王 政

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）